人們通過(guò)動(dòng)物研究早已獲知，嚴(yán)格限制熱量，即將正常飲食中的熱量減少40%能延長(zhǎng)動(dòng)物的健康壽命（沒(méi)有疾病的壽命時(shí)間），甚至能夠延長(zhǎng)大部分受試動(dòng)物的壽命?，F(xiàn)在一項(xiàng)進(jìn)一步的研究表明，采用低熱量飲食的動(dòng)物的多種組織在受傷之后的再生能力也更強(qiáng)。

一個(gè)懸而未決的問(wèn)題是，這些益處是如何調(diào)節(jié)的。美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)主導(dǎo)的一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)了這些改善腸道再生能力的細(xì)胞。研究顯示，當(dāng)飲食熱量受限的小鼠受到輻射時(shí)，其腸道中的一種特殊干細(xì)胞（儲(chǔ)備干細(xì)胞）能夠存活并快速重建腸道組織。這些發(fā)現(xiàn)與腫瘤學(xué)家們的觀察結(jié)果一致，即在化療之前短期禁食能夠緩解胃腸道損傷的嚴(yán)重程度。

賓州大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院的助理教授Christopher Lengner說(shuō)：“這項(xiàng)研究結(jié)果表明，在化療或放療之前我們不應(yīng)該吃東西。儲(chǔ)備干細(xì)胞在腸道組織受到損傷之后對(duì)腸道的再生能力提升有至關(guān)重要的作用。”

該研究的第一作者是Maryam Yousefi，他是一名參與了賓州大學(xué)細(xì)胞與分子生物學(xué)項(xiàng)目的研究生，也是Howard Hughes醫(yī)學(xué)研究所的一名國(guó)際學(xué)生研究員，其他的研究人員來(lái)自賓州大學(xué)和中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)。該研究成果近日發(fā)表在《Stem Cell Reports》期刊上。

多年的研究表明，雖然限制飲食中的熱量似乎令人心里不愉快，但是這樣做的確可以延長(zhǎng)身體健康壽命，降低心臟病、糖尿病和其他老年疾病的風(fēng)險(xiǎn)。另一些近期的研究表明，熱量限制的動(dòng)物的組織受傷之后再生能力更強(qiáng)。

Lengner說(shuō)：“限制熱量所帶來(lái)的益處在這一點(diǎn)上不容質(zhì)疑，結(jié)果非常明確。但是存在各種各樣關(guān)于這些益處的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)的問(wèn)題。”

一種理論是，限制熱量能夠延緩與衰老相關(guān)的退化，并且通過(guò)影響成體干細(xì)胞的完整性和活性來(lái)實(shí)現(xiàn)更有效的組織功能。成體干細(xì)胞是存在于特定組織中，并引起構(gòu)成該組織細(xì)胞類型多樣性的前體細(xì)胞。

在過(guò)去的研究中，Lengner的實(shí)驗(yàn)室研究了腸道中的特定干細(xì)胞如何抵抗DNA損傷。研究人員推測(cè)，也許限制熱量以某種方式作用于這些干細(xì)胞，增強(qiáng)了它們抵抗損傷的能力。

最近的研究關(guān)注限制熱量對(duì)活性腸道干細(xì)胞的影響。雖然這些活性腸道干細(xì)胞承擔(dān)著日常組織轉(zhuǎn)化的負(fù)擔(dān)，而且還作為腸道功能的承擔(dān)者，但它們也非常容易受到DNA損傷的影響，比如由輻射引起的損傷，因此它們不太可能在限制熱量時(shí)起到增強(qiáng)組織再生能力的作用。

Lengner的研究團(tuán)隊(duì)并沒(méi)有關(guān)注這些活性干細(xì)胞，而是對(duì)另一種腸道干細(xì)胞進(jìn)行了研究，即儲(chǔ)備干細(xì)胞。Lengner和其他的研究團(tuán)隊(duì)在過(guò)去曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這些儲(chǔ)備干細(xì)胞通常處于一種休眠狀態(tài)，不會(huì)受到化療和放療的影響。在活性細(xì)胞被嚴(yán)重的傷害殺死時(shí)，這些儲(chǔ)備干細(xì)胞會(huì)“醒來(lái)”并修復(fù)組織。

為了驗(yàn)證這種假設(shè)，科學(xué)家們研究了小鼠腸道干細(xì)胞亞群在熱量受限時(shí)讓小鼠接受輻射的反應(yīng)。

?

左圖：小鼠采用無(wú)限制的飲食后暴露于輻射環(huán)境，其腸道細(xì)胞（紅色）的再生能力受限。右圖：小鼠采用低熱量受限飲食，其腸道組織的再生能力顯著增強(qiáng)。圖像來(lái)源: University of Pennsylvania

研究人員將小鼠飲食中的熱量限制在正常水平的40%，他們觀察到，儲(chǔ)備腸道干細(xì)胞擴(kuò)展了五倍。矛盾的是，這些細(xì)胞的分裂頻率變低了，研究人員希望在后續(xù)研究中繼續(xù)關(guān)注這一問(wèn)題。

研究團(tuán)隊(duì)選擇性地移除這些飲食熱量受限小鼠的儲(chǔ)備干細(xì)胞，它們的腸道組織的再生能力就喪失了一半，這表明這些細(xì)胞在熱量受限狀態(tài)帶來(lái)的益處中起到重要作用。

Lengner說(shuō)：“這些儲(chǔ)備干細(xì)胞的量很少。對(duì)于普通動(dòng)物來(lái)說(shuō)，儲(chǔ)備干細(xì)胞在腸道上皮細(xì)胞中的比例不超過(guò)50%，對(duì)于飲食熱量受限的動(dòng)物來(lái)說(shuō)，這一數(shù)字稍微高一些。通常，在沒(méi)有損傷的情況下，組織能夠耐受這些損失，因?yàn)榻M織中有活性干細(xì)胞，但是，當(dāng)動(dòng)物受傷時(shí)，再生能力就會(huì)削弱，而移除熱量受限的動(dòng)物的儲(chǔ)備干細(xì)胞之后，它們的組織再生能力也削弱了。”

為了弄清楚這些細(xì)胞的作用機(jī)制，研究人員比較了正常小鼠和熱量受限小鼠的被開(kāi)啟的基因。

Lengner 說(shuō)：“很明顯，這些儲(chǔ)備干細(xì)胞對(duì)于熱量限制所帶來(lái)的益處非常重要，它們能夠抑制被蛋白質(zhì)復(fù)合體mTOR調(diào)整的多條信號(hào)通路，mTOR是最著名的營(yíng)養(yǎng)感知復(fù)合體。”

研究其他組織的研究人員發(fā)現(xiàn)，激活mTOR能夠喚醒休眠的細(xì)胞，這是組織再生的一個(gè)必要步驟。在該研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)儲(chǔ)備干細(xì)胞具有較低的mTOR活性，在熱量限制的情況下活性更低。mTOR活性低與對(duì)損傷抵抗力相關(guān)。

然而，為了在損傷發(fā)生之后進(jìn)行再生，這些細(xì)胞將再次需要mTOR。

Lengner說(shuō)：“奇怪的是，我們發(fā)現(xiàn)，在組織受傷后，熱量受限的小鼠激活mTOR的能力其實(shí)更強(qiáng)。所以，盡管mTOR在最初被抑制，但在損傷發(fā)生之后卻更容易被激活。這是我們沒(méi)有完全理解的機(jī)制。”

由Yousefi領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)使用亮氨酸（能夠激活mTOR的氨基酸）和雷帕霉素（能夠抑制mTOR的藥物）進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，以證實(shí)mTOR在這些儲(chǔ)備干細(xì)胞中起作用并調(diào)節(jié)它們的活性。接觸亮氨酸的儲(chǔ)備干細(xì)胞增殖了，而接觸雷帕霉素的儲(chǔ)備干細(xì)胞被抑制了。

使用亮氨酸對(duì)小鼠進(jìn)行預(yù)處理使它們的干細(xì)胞對(duì)輻射更加敏感，在輻射傷害發(fā)生之后恢復(fù)能力更差了，而使用雷帕霉素預(yù)處理的小鼠的儲(chǔ)備干細(xì)胞則更多的處于休眠狀態(tài)。

Lengner提醒說(shuō)，然而，雷帕霉素?zé)o法替代熱量限制，因?yàn)樗鼤?huì)一直留存，即使在發(fā)生損傷之后也會(huì)持續(xù)抑制mTOR，影響儲(chǔ)備干細(xì)胞活動(dòng)并使腸道組織再生的能力。

他說(shuō)：“雷帕霉素所起的作用與熱量限制不同。熱量限制能夠抑制mTOR，但是在損傷發(fā)生之后很容易恢復(fù)。而雷帕霉素則不然，即使在發(fā)生損傷之后它也會(huì)持續(xù)抑制mTOR，從而削弱再生能力。目前為止，并沒(méi)有能夠模擬熱量限制的神奇藥物。如果你想要獲得這些益處，那么還是減少熱量攝入吧。”

在未來(lái)的研究中，研究人員們希望進(jìn)行更深的探究，關(guān)注營(yíng)養(yǎng)信號(hào)，確定哪種類型的信號(hào)分子可以調(diào)節(jié)儲(chǔ)備干細(xì)胞的活性。